Szerb Antal 1901. május 1-én Budapesten született asszimilált zsidó családba. Édesapjával együtt 1907-ben a római katolikus vallásra tért át (keresztapja Prohászka Ottokár volt). A középiskolai tanulmányait a budapesti piarista gimnáziumban végezte el, ahol Sík Sándor magyartanár támogatta irodalmi ambícióit. Itt írta élete első verseit, novelláit, sőt felsős gimnazista korában esszé- és drámakísérletei is születtek. A Tanácsköztársaság miatt csak 1919 őszén érettségizett jelesre, majd egy évig Grazban klasszika-filológiát tanult. 1920 szeptemberében iratkozott be a pesti egyetem bölcsészkarára, magyar–német szakra. Közben megtanult angolul és franciául, 1924-ben doktorált.
A Nyugat 1921. februári száma egyszerre hat versét jelentette meg, kritikákat is írt a lapnak. Később a Napkelet című folyóirat is közölte írásait, majd a Minerva című újság írógárdájához csatlakozott. 1925-ben egy rövid ideig rendezőként dolgozott a Belvárosi Színházban. Ugyan ebben az évben feleségül vette Lakner Amáliát, akitől 1928-ban elvált. 1928-tól a Széchenyi István Felsőkereskedelmi Iskola tanára volt. Közben hosszabb-rövidebb időt külföldön, Párizsban, Olaszországban és Londonban töltött. 1930-ban az Erdélyi Helikon folyóirat pályázatot hirdetett a magyar irodalom történetének megírására. Szerb Antal az 1932-re elkészült Magyar irodalomtörténet című művével elnyerte az első díjat. 1932-ben másodszor is feleségül vette Lakner Amáliát, akitől 1933-ban újra elvált. Következő házasságát Bálint Klárával kötötte 1938-ban. 1933-ban elnöke lett az újonnan létrejött Magyar Irodalomtudományi Társaságnak.
1934-ben nagy sikert aratott regénye, a Pendragon-legenda, amelyből 1974-ben film is készült Latinovits Zoltán főszereplésével. Az 1937-es kultuszregénye, az Utas és holdvilág legutóbb 2020 nyarán a Libri és a Scolar kiadó közös kiadásában jelent meg. 1935-ben Baumgarten-díjat kapott. 1937-ben a szegedi egyetem magántanára volt. Az 1941-ben megjelent A világirodalom története című művének megírásához Babits Mihály művére (Az európai irodalom története) is támaszkodott.
1941-től alkotói munkássága beszűkült: rádióelőadásai elmaradtak, a Magyar irodalomtörténet című könyvét betiltották, a Nyugat pedig megszűnt. 1943-ban, majd 1944 nyarán behívták munkaszolgálatra: először Fertőrákosra, majd Balfra került. Halálának körülményeiről ellentmondásos adatok vannak. Szerb Antalné leírása szerint 1944 telén a balfi táborban nagyon legyengült, nyilas legények félig agyonverték, ezt követően 1945. január 27-én meghalt.